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Cette intervention a essayé de résumer les traitements actuellement disponibles pour soulager les symptômes de la maladie de Huntington (MH) ainsi que les médicaments futurs qui sont en cours d’évaluation. L’objectif des traitements de la MH est d’enrayer le cours évolutif de la maladie mais pour cela il faut pouvoir comprendre les mécanismes physiopathologiques à l’origine de la destruction des cellules du cerveau. Il faut savoir que la compréhension de la MH est relativement récente puisqu’alors que la description clinique de cette maladie remonte à 1872 par Georges Huntington, l’identification du gène de la maladie ne remonte qu’à 1993. Le développement de souris transgéniques, c'est-à-dire de souris chez qui est créé artificiellement une MH date de 1996 et les essais de traitements chez ces souris transgéniques n’ont débuté que dans les années 2000. Par ailleurs, la création en 1993 du Huntington Study Group qui concentre son activité sur cette pathologie a favorisé la recherche scientifique avec la mise en place d’essais cliniques pour tester de nouvelles molécules. Cependant, les essais cliniques restent encore peu nombreux et souffrent du faible nombre de patients inclus.
TRAITEMENTS MÉDICAUX ACTUELS Pour l’heure, les traitements disponibles visent à diminuer l’intensité des symptômes à la fois moteurs, comportementaux mais aussi intellectuels.
1. Traitement des mouvements choréiques Deux traitements sont actuellement disponibles pour diminuer l’intensité des mouvements choréiques. - La XENAZINE (tetrabénazine) : cette molécule a été étudiée à travers de nombreuses petites études et une étude plus importante multicentrique. A la dose de 50 mg/j au cours d’un traitement de 12 semaines, cette molécule a permis une diminution de 24 % de l’intensité de la chorée comparativement au placebo. Cependant, la somnolence était importante et d’autre part ce médicament favorisait l’apparition d’une dépression. - Le MANTADIX (amantadine) : cet anti-viral a été étudié dans deux études contrôlées versus placebo pendant 2 semaines, à la dose de 300 et 400 mg par jour. Il a été noté une amélioration de 36 à 50 % de la chorée, amélioration qui été dépendante de la dose. Cependant, là aussi les effets secondaires étaient non négligeables avec l’apparition de confusion voire d’hallucinations qui étaient liées à l’importance de la dose. Les deux autres études réalisées avec des dosages inférieurs à 300 mg/j n’ont pas montré d’amélioration des mouvements choréiques. D’autres molécules telles que la mémantine, le riluzole, le remacemide, la lamotrigine ont été essayées mais n’ont pas montré d’efficacité sur les mouvements choréiques.
2. Traitements des mouvements choréiques associés aux troubles psychiatriques/psychotiques Les neuroleptiques sont les molécules habituellement utilisées pour diminuer ces symptômes. - Les neuroleptiques « classiques » tels que l’HALDOL (halopéridol), le TIAPRIDAL (tiapride), le SOLIAN (amisulpiride) permettent de diminuer l’intensité de ces symptômes mais au pris de nombreux effets secondaires tels que le développement d’un syndrome parkinsonien (raideur, lenteur…), des phénomènes dystoniques (troubles de la posture). Les indications sont donc limitées et une réévaluation doit être fréquemment réalisée avec l’objectif d’une dose minimale efficace. - Les neuroleptiques de seconde génération tels que le RISPERDAL (risperdone), le ZYPREXA (olanzapine), ou le LEPONEX (clozapine) sont habituellement mieux tolérés mais leur efficacité reste modérée, identique à celle des neuroleptiques classiques.
3. Traitements de la dépression Ce symptôme est extrêmement fréquent au cours de l’évolution de la maladie. Plusieurs classes thérapeutiques ont été essayées avec une efficacité honnête. Surtout ces médicaments n’ont pas entraîné d’aggravation de la chorée ni de l’état cognitif. Il s’agit d’antidépresseurs tricycliques tels que le LAROXYL (amitriptyline) ou l’ANAFRANIL (clomipramine) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) tel que le DEROXAT (paroxétine). Un nouvel inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradénaline, le VELAFAXINE a montré aussi la preuve de son efficacité pour combattre les symptômes dépressifs.
4. Traitements des autres symptômes - Des mouvements brefs et brusques appelés « myoclonies » peuvent apparaître au cours de l’évolution de la maladie et sont bien jugulés par des antiépileptiques type DEPAKINE (valproate de sodium) ou RIVOTRIL (clonazepam). Ces médicaments ont habituellement peu d’effets secondaires. - Concernant l’atteinte intellectuelle, les inhibiteurs de l’acétylcholine estérase tels que l’ARICEPT (donépézil), l’EXELON (rivastigmine) ou l’EBIXA (mémantine) ont été testés mais malheureusement aucune de ces molécules n’a pu améliorer l’état intellectuel des patients.
Place des traitements chirurgicaux Après le succès de la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de parkinson et les premiers résultats prometteurs de la transplantation de cellules fœtales, ces deux techniques ont été tentées dans le cadre de la MH.
- La stimulation cérébrale profonde consiste à réaliser grâce à des électrodes, une stimulation électrique à haute fréquence de structures cérébrales profondes impliquée dans le mouvement. Cette technique a été testée chez deux patients présentant une MH et une amélioration transitoire de quelques mois des mouvements choréiques a été observée mais malheureusement une ré-aggravation motrice a ensuite été notée. Pour l’heure, une autre étude incluant plus de patients est en cours avec des paramètres de stimulation différents. - Concernant la transplantation intracérébrale (dans le striatum) de cellules fœtales pour remplacer les cellule détruites par la mort neuronale, des résultats préliminaires chez l’animal sont encourageants car ils ont montré un ralentissement de l’évolution de la maladie. Deux études chez l’homme (5 et 7 patients) ont été réalisées et ont montré une discrète stabilité chez certains patients et une inefficacité chez d’autres. Ces résultats sont à prendre avec précaution car il n’y avait pas de cas contrôle et les patients étaient peu nombreux.
Traitements futurs en cours d’évaluation Les traitements actuellement en développement visent un effet neuro-protecteur. L’objectif étant effectivement de ralentir voire d’arrêter l’évolution de la maladie en améliorant la fonction des mitochondries qui sont de véritables usines à énergie de la cellule et qui dysfonctionnent dans la maladie.
1. Coenzyme Q10 Cette molécule, en améliorant le fonctionnement des mitochondries de la cellule, a montré sur les modèles de souris transgéniques une efficacité modérée sur l’évolution de la maladie. Une première étude chez l’homme avec une dose de 600 mg/j en association avec le remacemide, a démontré une très discrète amélioration (13 %) du score moteur à 3 mois. La tolérance était moyenne. Pour l’heure, deux autres études sont en cours : 2CARE qui a débuté en 2008 doit inclure 600 patients sur une durée de 5 ans. La dose testée est plus importante que sur les études précédentes et les critères d’évaluation portent sur la cognition, la motricité et la tolérance du médicament. Une deuxième étude, PREQUEL, a été réalisée en 2009 et a duré 20 semaines. Plusieurs doses du coenzyme Q10 étaient testées chez des patients présymptomatiques. Les résultats sont en attentes.
2. Minocycline Cet antibiotique a un effet anti-inflammatoire et anti-apoptose (contre la mort cellulaire) chez la souris. Dans le modèle de souris transgéniques, cette molécule a montré un ralentissement de l’évolution et une diminution de 14 % de la perte neuronale à 1 an. Une première étude ouverte chez l’homme a montré une amélioration de l’échelle motrice, de la marche et des mouvements des yeux à 6 mois chez 10 patients sur 14. Cependant, une étude versus placebo n’a pas retrouvé d’amélioration à 6 mois et une deuxième étude nommée DOMINO qui a testé 200 mg/j de minocycline chez 114 patients pendant une durée de 18 mois n’a pas retrouvé d’efficacité sur l’évolution de la maladie. Il était noté d’ailleurs une hyperpigmentation sévère comme effet secondaire.
3. Créatine Cette molécule permet d’augmenter les réserves énergétiques des cellules nerveuses pour diminuer ainsi la destruction cellulaire. Les études ont été prometteuses chez la souris transgénique, cependant 3 études menées chez l’homme sur une durée d’un an et à la dose de 3 à 5 g/j ont été décevantes. Il n’a pas été montré d’efficacité de cette molécule mais il y a probablement un problème de dose. D’ailleurs une nouvelle étude a été débutée en 2009 qui doit normalement être menée sur 37 mois et doit inclure 650 patients. L’évaluation de la cognition, de la motricité et de la tolérance du médicament doit être testée au cours de cette étude qui s’appelle CRES-E.
4. Dimebon Cette molécule ralentit la destruction cellulaire chez la souris transgénique et améliore la mémoire dans la maladie d’Alzheimer. Dans la MH, la première étude chez l’homme (DIMOND) a été réalisée en 2008 chez 91 patients qui ont été comparés à des sujets contrôles. Pendant 3 mois, les sujets prenaient 20 mg/j de DIMEBON. La tolérance a été jugée satisfaisante quant à l’efficacité elle reste discrète sur la cognition si la forme de MH est modérée. En 2009, une nouvelle étude a débuté (HORIZON). Les doses testées sont plus importantes (60 mg/j) et 350 patients doivent être inclus. Les résultats sont attendus au cours de l’année 2010.
5. Phénylbutyrate Ce traitement a montré un effet neuroprotecteur chez la souris transgénique. Pour l’heure, seule une étude de tolérance a été réalisée chez l’homme et a montré une bonne tolérance du médicament. D’autres études d’efficacité devraient être prochainement mises en place.
6. OMEGA3 (éthyl-eicosapentaenoic acid) L’étude TREND-HD a porté sur 300 patients. C’est une étude randomisée versus placebo, en double aveugle avec un suivi pendant 6 mois puis un suivi ouvert sur 6 mois. Cette étude n’a pas montré de bénéfice du médicament sur les signes moteurs cognitifs et psychiatriques.
En conclusion : Pour l’heure, seuls des traitements symptomatiques sont disponibles pour aider au mieux dans la prise en charge de la maladie de Huntington. Ces traitements qui sont issus d’études peu nombreuses, réalisées sur des petites cohortes, ont parfois des résultats contradictoires. Toujours est-il que les neuroleptiques et les dépléteurs dopaminergiques sont les deux grandes familles de médicaments qui ont une efficacité modérée mais présente dans les mouvements choréiques et dans les troubles psychiatriques de la MH. Les neuroleptiques atypiques dit de nouvelle génération sont souvent mieux tolérés mais par contre l’efficacité n’est pas meilleure que les anciens neuroleptiques. Il est important de savoir ré-évaluer l’intérêt d’un médicament (balance efficacité/tolérance) au cours de l’évolution de la maladie. Quant aux traitements futurs, ils visent tous un effet neuroprotecteur avec une efficacité sur la mitochondrie et le stress oxydatif. Le nombre d’essais reste très modéré mais grâce à la centralisation des études auprès du Huntington Study Group, des essais de plus grande taille avec un peu plus de patients voient actuellement le jour.
Les essais en cours de ce groupe de
recherche sont accessibles en ligne à l’adresse suivante :
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